안녕하세요



마리아병원 인체유래물 IRB 간사 전경미입니다.



지난 11월 회의에 심의 접수 받은 과제인데 이 과제가 임상시험에 적용되는지 아닌지에 대해



판단하기 어려워 이렇게 문의 메일을 드려봅니다.





간략한 내용은 이렇습니다.





4. 연구의 배경 및 목적

 

4.1 연구의 배경

자궁내막 조직은 생리 주기에 따라 변하는 역동적인 조직으로 생리 주기 20-21일 정도에 착상이 가능한 implantation window가 있다고 추정된다. 1950년 Noyes에 의해 자궁내막의 조직학적 검사 방법이 발표되었으나 (Noyes 등, 1950) 검사자에 따라 주관적이고 임상적인 효용성에 대해서는 회의적이다 (Coutifaris 등, 2004;Murray 등, 2004). 따라서 객관적으로 implantation window를 알아볼 수 있는 새로운 검사 방법이 필요하며 이러한 새로운 검사 방법으로 현재 ERA (Endometrial Receptivity Array)가 개발되었다. ERA는 자궁내막 조직 검체에서 238개의 유전자의 발현양상을 분석하여 대조군과 비교한 다음 자궁내막이 착상기 (receptive phase)에 있는지 여부를 알아볼 수 있다. ERA 검사의 accuracy는 기존의 조직학적 검사 방법에 비해 높으며 29-40 개월 이후에도 반복적(reproducible)으로 나타났다 (P Gimeno Diaz 등, 2013).

ERA 검사는 IVI Foundation에서 개발된 검사 방법으로 생리 주기에 따라 자궁내막조직에서 다르게 발현되는 유전자 중 착상전기(pre-receptive)에서 착상후기(post-receptive)까지 단계마다 발현 양상이 달라지는 238개의 유전자를 분석하는 방법이다. 이 검사 방법은 이미 반복적 착상실패 환자에서 임상적 효용성이 보고되었다 (Ruiz 등, 2013). 그러나 본 연구에서는 체외수정 시술을 시행하는 환자군에서의 ERA 검사의 효용성에 대해 알아보고자 한다. 그 효용성이 입증된다면 체외수정시술을 위해 방문하는 모든 환자에서 선별검사로 사용함으로써 임신율을 향상시키는데 도움을 줄 수 있을 것이다. 현재까지 반복적 착상 실패 환자가 아닌 일반적인 체외수정시술 환자에서 ERA 검사 상 착상기가 아닌 시기에 배아 이식을 하였을 때 임신율에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 또한 기존 연구에서 신선배아 이식과 냉동 배아 이식을 비교하였을 때 냉동배아 이식에서 산과적 혹은 주산기 결과가 더 좋았다는 보고도 있어 (Maheshwari 등, 2012) 신선배아이식과 냉동배아이식, ERA를 사용한 냉동배아 이식과 기존의 냉동배아 이식의 결과를 비교하고자 한다.

 

 

 

 

4.2. 연구 목적

본 연구는 일반적인 체외수정시술 환자에서 신선 배아 이식과 냉동배아 이식, ERA를 사용한 냉동배아 이식을 했을 경우 live birth rate를 비교하고자 한다.

 

5. 대상 질환

  시험관 시술 시행 대상자

 

6. 예상 연구 기간

총 연구 기간: IRB 승인일로부터 1년

예상 연구 기간 사유: 목표 피험자 수 50명을 모집하고 시험관 시술 결과를 관찰 하기 위해서 필요한 기간임.

 

 

 

7. 연구방법

 

7.1. 연구방법 개요

일반적인 체외수정시술 환자에서 신선 배아 이식과 냉동배아 이식, ERA를 사용한 냉동배아 이식을 했을 경우 live birth rate를 비교 한다.  

 

7.2. 피험자의 선정기준, 제외기준

1.         선정기준

1)        본인 난자로 체외수정시술 시행 예정인 환자

2)        37세 이하

3)        BMI 20-30

4)        난소 기능 정상: AFC≥8, FSH<8)

5)        Blastocyst transfer

 

2.         제외 기준

1)        자궁내막에 영향을 주는 요인: 용종, 점막하 자궁근종, 4cm이상 자궁근종, 수술하지 않은 난관수종

2)        반복적 유산 (화학적 임신 3회 이상, 자연유산 3회 이상)

3)        Severe male factor (spermatozoa < 2x106/ml)

4)        반복적 착상 실패 (good quality embryo 이식 후에도 4회 이상 실패)

 

3. 무작위 배정 후 제외 기준

           1) hCG 투여일에 혈중 프로게스테론 농도가 1ng/mL 이상인 경우

           2) 5-6일 배양에서 good quality embryo가 나오지 않은 경우

           3) OHSS risk 높아서 이식이 취소되는 경우 (채취난자 21개 이상, E2 >3,000 pg/ml)

           4) PGS는 선정기준이나 제외기준이 되지 않음. 시행하여도 무방함

 

7.3. 연구방법   

1) 선정 기준에 해당하는 체외수정시술 환자를 대상으로 한다.

2) 연구내용

선정 기준에 해당하며 본 연구에 참여하기로 동의한 환자에서 난수표를 발생하여 다음과 같은 세 군으로 무작위 배정한다.

A군 (전체 814명): 대조군. 각 기관의 기존 방식에 따라 체외수정시술 및 신선배아 이식을 시행하며 5일 내지 6일 배양한 1-2 개의 blastocyst를 이식한다.

B군 (전체 814명): 각 기관의 기존 방식에 따라 체외수정시술 시행하여 5일 내지 6일 배양한 blastocyst를 모두 냉동보존 후 다음 주기에 Thawed embryo transfer를 시행한다.

C군 (전체 814명): 각 기관의 기존 방식에 따라 체외수정시술 시행하여 5일 내지 6일 배양한 blastocyst를 모두 냉동보존 하며, 다른 주기에 호르몬 요법을 시행하면서 ERA 검사를 시행한다. 호르몬 요법은 기존의 냉동배아이식을 위한 호르몬 요법과 동일하며 다음과 같이 시행한다. 경구 에스트라디올 6-8mg을 생리 2-3일째터 매일 투여하기 시작하여 10일이상 투여 후 자궁내막두께가 8mm 이상이 되면 프로게스테론 질정 혹은 주사를 5일간 사용 후 조직검사를 시행하여 ERA 검사를 시행한다. ERA 결과에 따라 C군은 다음과 같은 세 개의 subgroup으로 나뉜다.

C(R)군: ERA 검사에서 receptive phase로 나온 군으로 기존 연구 결과를 고려하면 약 732명의 환자가 이에 속할 것으로 추정된다. ERA 검사를 한 주기와 같은 방법으로 호르몬 요법을 시행하여 냉동배아 이식을 진행한다.

C(NR)군: ERA 검사에서 non-receptive phase가 나온 군으로 기존 연구 결과를 고려하면 약 82명의 환자가 이에 속할 것으로 추정된다. 이 군은 같은 수의 다음과 같은 supgroup으로 다시 배정된다.

C(NR1)군: ERA 결과에 맞춰 이식일을 조정하는 맞춤 배아 이식(pET)을 시행한다.

C(NR2)군: 기존의 방식과 같은 냉동배아 이식을 시행한다.

 

B군과 C군에서 냉동배아 이식은 냉동한 지 6개월 이내에 이식하여야 하며 첫 번째 배아 이식을 시행하는 환자를 대상으로 한다. C(NR2)군에서 임신이 되지 않은 경우, pET가 기존 방식의 배아 이식보다 임신율을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀지는 경우 ERA 결과에 따른 맞춤 배아 이식을 진행할 수 있으며 이 경우 rescue group으로 간주한다.







--> 외국에서 개발된 유전자 정보 분석 키트를 사용하여 국내 환자들의 이식일정을 조절하여 임신율이 높아지는지를 알아보고자 하는 실험입니다.  환자들의 자궁내막을 약간 떼어내서 스페인으로 보내지며 현지에서 유전자분석을 한 뒤 결과만 3주후에 보내준다고 합니다. 그 결과에 따라 이식을 조절하는 프로토콜인데요   진행하는데 무리가 없을까요?





답변 주시면 감사드리겠습니다.



전경미

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